De bouw van het station begon in 1864. Het was een station van klasse 5, gebaseerd op een wet van 18 augustus 1860. Op 1 juli 1866 was de spoorlijn klaar en vertrok de eerste trein vanuit Best.
In 1882 wordt het station flink uitgebreid. Links en rechts bouwde men afzonderlijke wachtkamers, die toen nog in 1e, 2e en 3e klas waren ingedeeld.
In 1910 wordt het hoofdgebouw uitgebreid met een extra verdieping voor twee nieuwe slaapkamers voor de stationchef P.H.H. de Weijs.
In 1922 waren er weer enkele uitbreidingen, zoals de uitbreiding van de wachtkamer voor de 3e klasse en de bureauruimte. Het oude station werd in november 1975 gesloopt.
Na de afbraak van het oude station werd een nieuw station gebouwd . Dit werd op 22 april 1977 geopend door burgemeester J. de Leeuw door het afschieten van een confettikanon. Dit station had ook een voetgangerstunnel waardoor reizigers het andere perron konden bereiken. Het ontwerp van het station was van Ir. C. Douma van architektenbureau Articon uit Amersfoort. De overkapping van het station liep door tot aan de voetgangerstunnel. Op het perron aan de westzijde was een wachtruimte gebouwd. Dit station werd in april 1998 afgebroken in verband met de verdieping van het spoor. De kaartverkoop werd tijdelijk ondergebracht bij de Wizzl.
In 1998 werd door de NS een plan gelanceerd dat voorziet in een spoorbaanverdubbeling van 2 naar 4 sporen. (Rail 21, sporen naar een nieuwe eeuw). Er kwamen circa 380 treinstellen per etmaal door Best. Op 25 februari 1991 neemt de gemeenteraad van Best een motie aan waarin men zich duidelijk uitspreekt voor een verdiept spoor. Op 23 september 1991 worden als protest enkele containers naast het spoor geplaatst bij de Oirschotseweg en bij de Willem de Zwijgerweg die de hoogte aan moeten geven van het door de NS voorgestelde spoorhoogte. De strijd tussen de NS, het ministerie van Verkeer en Waterstaat en de gemeente Best zal duren tot 1996. Op 7 juni 1996 wordt een contract getekend door Railinfrabeheer B.V. en de burgemeester van Best, mr. P.J.J.M. Mangelmans.